Универсальное перенаправление CAR Т-клеток против солидных опухолей через мембрану

Dec 21, 2023

Природная биомедицинская инженерия (2023 г.) Процитировать эту статью

151 доступ

8 Альтметрика

Подробности о метриках

Эффективность Т-клеточной терапии химерных антигенных рецепторов (CAR) для солидных опухолей сдерживается трудностями в выборе эффективного целевого антигена из-за гетерогенной экспрессии опухолевых антигенов и целевой экспрессии антигена в здоровых тканях. Здесь мы показываем, что Т-клетки с CAR, специфичным для изотиоцианата флуоресцеина (FITC), могут быть направлены против солидных опухолей посредством внутриопухолевого введения FITC-конъюгированного липид-поли(этилен)-гликоль-амфифила, который встраивается в клеточные мембраны. В сингенных и человеческих опухолевых ксенотрансплантатах у мышей «амфифильная маркировка» опухолевых клеток приводила к регрессии опухоли посредством пролиферации и накопления FITC-специфичных CAR T-клеток в опухолях. В сингенных опухолях терапия вызывала инфильтрацию Т-клеток хозяина, вызывала эндогенное опухолеспецифическое праймирование Т-клеток и приводила к активности против дистальных необработанных опухолей и к защите от повторного заражения опухоли. Встраивающие в мембрану лиганды для специфических CAR могут способствовать разработке адоптивной клеточной терапии, которая работает независимо от экспрессии антигена и ткани происхождения.

Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) достигла клинического успеха в лечении множественных гематологических злокачественных новообразований1,2,3, включая совсем недавно множественную миелому4; однако его трансляция в солидные опухоли оказалась сложной задачей5,6,7. Одной из основных проблем, связанных с солидными опухолями, является выбор целевого антигена. Современные CAR нацелены на сверхэкспрессированные аутоантигены или мутированные белки клеточной поверхности, экспрессируемые раковыми клетками; однако выбор антигена для воздействия на солидные опухоли часто бывает проблематичным. С одной стороны, опухолеассоциированные антигены, такие как рецептор эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) или мезотелин, часто также экспрессируются в здоровых тканях, что приводит к целевой внеопухолевой токсичности8,9,10. С другой стороны, экспрессия мутированных белков клеточной поверхности, таких как рецептор эпидермального фактора роста III (EGFRvIII), ограничена раковыми клетками, но такие неоантигены часто экспрессируются гетерогенно, что увеличивает вероятность резистентности и/или роста антигена. негативные раковые клетки11. Таким образом, существует острая необходимость идентифицировать более оптимальные опухолевые антигены или разработать альтернативные стратегии направления CAR Т-клеток против солидных опухолей. Примеры недавних достижений включают оптимизацию конструкции CAR для улучшения распознавания опухолевых клеток с низким содержанием антигенов12,13, мультиспецифические CAR, которые распознают более одного антигена13,14,15, а также генетические схемы, обеспечивающие логику определения антигена (например, SynNotch схемы, ограничивающие экспрессию CAR в опухоли16,17,18,19). Однако эти комбинаторные подходы по своей сути становятся более сложными с каждым дополнительным антигеном, и понимание того, как такие генетические цепи CAR Т-клеток следует настроить, чтобы они были безопасными и эффективными в условиях различных уровней антигена у разных пациентов, остается сложной трансляционной проблемой.

Одним из иммунологических механизмов, с помощью которых терапия CAR-Т-клетками может бороться с гетерогенностью опухолевых антигенов и потерей антигенов, является феномен распространения антигена (или распространения эпитопа), при котором уничтожение раковых клеток CAR-Т-клетками способствует высвобождению опухолевых антигенов в благоприятной провоспалительной форме. микроокружения, что приводит к запуску de novo эндогенных Т-клеточных ответов, нацеленных на дополнительные антигены в опухоли20. Доказательства распространения эпитопа наблюдались в доклинических исследованиях на мышах, включая Т-клетки EGFRvIII CAR в мышиной глиоме21,22, Т-клетки CAR субъединицы альфа 2 рецептора интерлейкина 13 (IL-13Ra2) в мультиформной глиобластоме мышей23 и CD19 CAR T-клетки, нацеленные на индуцированные солидные опухоли. для экспрессии CD19 (ссылка 24). Для усиления распространения антигена были созданы трансгенные рецепторы Т-клеток и CAR Т-клетки, которые секретируют FMS-подобный лиганд тирозинкиназы 3 (Flt3L) для расширения перекрестно-представляющих дендритных клеток (ДК), которые имеют решающее значение для этого процесса25.